Valproato (Depakine®/Depakine Crono®, Ácido Valproico GES®): actualizaciones en nuevas e importantes contraindicaciones, advertencias de uso y medidas para evitar la exposición a valproato durante el embarazo.

Ya en 1980 se describió es posible potencia teratogénico del valproato¹, peligro que fue confirmado posteriormente en numerosos estudios tanto en animales de experimentación como en humanos^2,3,4.

Además de sus indicaciones aceptadas (epilepsia, trastorno bipolar y migraña), el valproato de sodio (VPA) se usa en otras patologías. Recientemente, la FDA) emitió una advertencia con respecto a una disminución en las puntuaciones de coeficiente de inteligencia en los niños expuestos prenatalmente al medicamento. Para pacientes con migraña, el etiquetado en el embarazo cambiará de la categoría "D" a "X", pero permanecerá en la categoría "D" para tratar la epilepsia y los episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. En un artículo⁵ se evaluó (a través de una búsqueda informatizada de Medline / PubMed) la teratogenidad neuroconductual de la monoterapia con valproato. La información obtenida sugiere un impacto perjudicial de la exposición prenatal al valproato en el neurodesarrollo infantil. Las áreas afectadas incluyen, no solo disminución del CI, sino también problemas de comportamiento y un aumento potencial en el riesgo de un diagnóstico futuro de trastorno por déficit de atención / hiperactividad. También se ha informado un mayor riesgo de desarrollar trastornos del espectro autista. El autor de este artículo opina que el VPA debe asignarse definitivamente a la Categoría "X", independientemente de cualquier consideración sobre sus indicaciones clínicas, y debe evitarse estrictamente durante el embarazo, debido al riesgo demostrado de teratogenicidad neuroconductual y neurocognitiva.

En un documento orientativo sobre el uso de valproato en niñas y mujeres en edad fértil de un grupo de trabajo conjunto de la Comisión de Asuntos Europeos de la Liga Internacional contra la Epilepsia (CEA-ILAE) y la Academia Europea de Neurología (EAN), después de advertencias de Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que destacan el riesgo de malformaciones y problemas de desarrollo en recién nacidos expuestos al valproato durante la gestación. Se han considerado riesgos teratogénicos asociado con el uso de valproato y alternativas de tratamiento, la importancia de control de las crisis y de los riesgos del paciente y del feto con convulsiones, y la efectividad del valproato y alternativas de tratamiento en el tratamiento de diferentes epilepsias. Las recomendaciones del Grupo de trabajo son las siguientes: (1) Siempre que sea posible, se debe evitar el valproato en mujeres en edad fértil; (2) La elección del tratamiento para niñas y mujeres en edad fértil debería basarse en una decisión compartida entre el clínico y el paciente o los representantes del paciente. Se debe incluir una cuidadosa evaluación de riesgo-beneficio de las opciones de tratamiento razonables para las convulsiones del paciente o tipo de epilepsia. (3) En los tipos de convulsiones (o epilepsia) donde el valproato es el tratamiento más efectivo, deben discutirse los riesgos y beneficios del valproato y otros tratamientos. (4) El valproato no debe prescribirse como tratamiento de primera línea para la epilepsia focal. (5) Valproato puede considerarse como tratamiento de primera línea para los síndromes de epilepsia donde es el tratamiento más efectivo, incluidos los síndromes generalizados idiopáticos (genéticos) asociados con convulsiones tónico-clónicas. (6) Valproato puede ser tratamiento de primera línea en situaciones donde el embarazo es altamente improbable (por ejemplo, discapacidad intelectual o física). (7) Las mujeres y las niñas que toman valproato requieren seguimiento constante para la evaluación continua del régimen de tratamiento más apropiado⁶.

En cuanto al posible mecanismo de acción teratogénico del VPA, sabemos que este fármaco es responsable de defectos del tubo neural (NTD) y otras malformaciones congénitas. Desafortunadamente, desconocemos el mecanismo exacto por el cual el VPA es teratogénico, aunque existen diversos posibles mecanismos que incluyen la inhibición de la histona deacetilasa y antagonismo del folato. Este último puede ser muy importante para saber si la administración de ácido fólico adicional puede prevenir defectos inducidos por VPA. En un estudio se intentó demostrar que el VPA es un inhibidor no competitivo de alta afinidad de los receptores de folato. Los resultados indican que el VPA sirve como sustrato no competitivo que puede disminuir la capacidad de las tres formas primarias de folato para unirse a receptores de folato de alta afinidad. Las pruebas en células HEK293T indican que los receptores de folato de las membranas de células tratadas con VPA tienen una fijación menor que las células no tratadas. La inhibición no competitiva de los receptores de folato por VPA puede disminuir los folatos biodisponibles en madres tratadas con VPA. Esto representaría un nuevo mecanismo por el cual la exposición al VPA en el útero podría estar alterando el desarrollo al unirse no competitivamente a los receptores de folato durante la embriogénesis, lo que induce la amplia gama de defectos observados en bebés nacidos en madres tratadas con VPA⁷.

En este informe nos hacemos eco de la carta remitida por la SEP-SEPS a todos sus asociados carta remitida por el laboratorio farmacéutico titular de valproato relativa a las actualizaciones en nuevas e importantes contraindicaciones, advertencias de uso y medidas para evitar la exposición a valproato durante el embarazo. Esta carta ha sido revisada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios (AEMPS). También está disponible en el siguiente enlace de la página web de la AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios (AEMPS):

http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/cartas_segProfSani.htm

Los nuevos materiales informativos sobre seguridad de valproato (Depakine®/Depakine Crono®) indicados a continuación, revisados por la AEMPS y elaborados con el objetivo de ayudar a los profesionales sanitarios a minimizar los riesgos y el uso de valproato durante el embarazo:

• Guía para profesionales sanitarios.

• Guía para la paciente

• Tarjetas de la paciente

• Formulario anual de conocimiento del riesgo

Están disponibles en:

https://cima.aemps.es/cima/materiales.do?prAc v1=%25VALPROATO%25

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Brown NA, Kao J, Fabro S. Teratogenic potential of valproic acid. Lancet. 1980 Mar 22;1(8169):660-1.

2. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Perucca E, Sabers A, Thomas SV, Vajda F; EURAP Study Group. Dose-dependent teratogenicity of valproate in mono- and polytherapy: an observational study. Neurology. 2015 Sep 8;85(10):866-72.

3. Ehashi T, Suzuki N, Ando S, Sumida K, Saito K. Effects of valproic acid on gene expression during human embryonic stem cell differentiation into neurons. J Toxicol Sci. 2014 Jun; 39(3):383-90.

4. Tanoshima M, Kobayashi T, Tanoshima R, Beyene J, Koren G, Ito S. Risks ofcongenital malformations in offspring exposed to valproic acid in utero: A systematic review and cumulative meta-analysis. Clin Pharmacol Ther. 2015, Oct; 98(4): 417-41.

5. Gentile S. Risks of neurobehavioral teratogenicity associated with prenatalexposure to valproate monotherapy: a systematic review with regulatory repercussions. CNS Spectr. 2014 Aug;19(4):305-15. d

6. Tomson T, Marson A, Boon P, Canevini MP, Covanis A, Gaily E, Kälviäinen R, Trinka E. Valproate in the treatment of epilepsy in girls and women ofchildbearing potential. Epilepsia. 2015 Jul; 56(7):1006-19.

7. Fathe K, Palacios A, Finnell RH. Brief report novel mechanism for valproate-induced teratogenicity. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2014 Aug; 100(8):592-7.

 

Prof. Juan Gibert Rahola. Neurólogo y Catedrático de Farmacología.

En Cádiz a 29 de julio del 2018